急性排斥反应及免疫抑制剂     

    作者：北大三院 宋世兵
什么是急性排斥反应：人有抵御外来异物（如细菌、病毒）的能力，这就是免疫力，正因为此，人一般不易生病。异体移植的肝就是一种异物。人的免疫力对移植肝的攻击就形成急性排斥反应。无免疫抑制剂，非亲缘间的异体移植，几乎肯定在7~14天内发生急排。
排斥反应分类：超急性排斥反应，急性排斥反应，慢性排斥反应。
超急性排斥反应：较少见，术后短期内发生。供受者ABO血性不合，多次妊娠，再次移 植， 接受供体血输血治疗，再次移植。
急性排斥反应：多发生于移植后7－14天，非特异的临床表现，如：发热，食欲不振，黄疸，胆汁量少和颜色变浅，血清转氨酶和胆红素升高等。诊断要靠肝穿刺病理，肝穿是必要和安全的。可通过药物治疗
慢性排斥反应：发生时间不定，无特征性临床表现，进行性肝功能衰竭，再次移植。
免疫抑制剂：①钙调素抑制剂：环孢霉素（新山地明、田可、赛斯平），普乐可复；②抗增殖剂： 骁悉、硫唑嘌呤；③糖皮质激素：甲强龙、强地松；④多克隆及单克隆抗体：赛尼哌
钙调素抑制剂是主导抑制剂，单用或联合使用其他抑制剂。不同的作用机理，联合使用可减少单药剂量从而减少毒副作用。
免疫抑制治疗：①诱导治疗：术后早期，主要用甲强龙；②维持治疗：术后不同时期，根据病人情况，维持不同的血药浓度③补救治疗：增加剂量，换药，甲强龙冲击
免疫抑制治疗方案：不同的移植中心有不同的治疗方案。常用的方案为 “三联 ”方案： （环孢素或FK506）+（骁悉或硫唑嘌呤）+强地松。“三联 ”可以逐渐过度至 “二联 ”甚至单药治疗。
血药浓度的监测：定期监测血药浓度，治疗要个体化，血药浓度只是参考值，范围很大。要根据病人的治疗反应和毒副作用调整。环孢霉素浓度（C0），环孢霉素浓度（C2）。
普乐可复浓度
减药：病人情况改善，普乐可复和环孢霉素可以逐渐减药，至小剂量单药或联合激素长期维持。3~6个月后，骁悉和硫唑嘌呤可以停药。6个月后，无排斥反应病人可以完全停用激素。
特殊情况的病人普乐可复的应用。术前使用日达仙等药物和年轻患者。此类患者免疫力强，术后容易出现排斥反应，在术后早期易出现排斥反应，应适当增加FK506的浓度。
特殊情况的病人普乐可复的应用：①使用CsA时出现急排，可考虑换用FK506，并维持在较高浓度，必要时加用MMF，多数患者可逆转。②使用FK506时，如果FK506浓度降低出现排斥反应一般增加FK506用量即可逆转，顽固者可加用MMF。少数患者需激素冲击治疗。极少数患者FK506用量已很大，但FK506浓度不高，并出现排斥反应，可考虑CsA＋ MMF＋Pred。 ③术后合并感染的患者：尽量早停激素， FK506浓度维持在尽量低的水平，必要时可暂时停用，密切观察肝功能改变。④肾功能不全患者：肾功能不全时应减少FK506的用量，并合用MMF+Pred，或使用雷帕霉素。⑤肝炎复发患者：停用激素，尽量降低FK506浓度。 正确 判断肝功能的原因，可行肝穿检查并做免疫组化。 个体化和艺术化是我们使用免疫抑制剂的理想境界！ 同一类免疫抑制剂，如环孢霉素与普乐可复，不能一起同时使用。可以肯定地说，使用免疫抑制剂期间，对使用其他药物并无严格禁忌。 普乐可复：脂肪可以降低吸收，空腹服用。与抗菌素（庆大霉素，阿米卡星，万古霉素），抗霉菌药（两性霉素B），抗病毒药（阿昔洛韦）增加肾毒性/神经毒性。与安体舒通，氨苯喋啶合用，可升高血钾。 降低普乐可复血药浓度的药物：苯巴比妥(镇静安眠药)，利福平、异烟肼(抗结核药)。 升高普乐可复血药浓度的药物：氟康唑、酮康唑(抗霉菌药) 红霉素、罗红霉素、 交沙霉素(抗生素) 洛赛克(抑酸药)、利多卡因、奎尼丁(抗心律失常)异搏定(抗心律失常、心绞痛、高血压)。 环孢霉素：微乳剂吸收稳定，不受胆汁分泌影响。与普乐可复类似，由肝脏代谢清除。与阿斯匹林、扶他林、布洛芬合用，肾毒性增加。可导致地高辛中毒，秋水仙碱毒性增加。 骁悉：进食不影响吸收率，但峰浓度下降。增加血药浓度的药物：阿昔洛韦，丙磺舒(抗痛风)；通过肠肝循环：消胆胺吸收减少。 糖皮质激素：与阿司匹林、扶他林等合用，溃疡增加。 双氢克尿噻(利尿药)，糖耐量异常加重 免疫抑制剂的副作用：
普乐可复：高脂血症（高胆固醇、高甘油三脂），白细胞减少，血小板减少，口腔溃疡，关节疾病。 环孢霉素：肾功能损害，多毛症，齿龈肥大，高血压，震颤 骁悉：白细胞减少，消化道出血，腹泻、呕吐，震颤，肾功能损害，高脂血症 糖皮质激素：水钠潴留、高血压，库欣面容、月经不调，青光眼、突眼，骨质疏松、股骨头无菌性坏死，情绪改变、头痛，消化性溃疡。 长期存活病人使用免疫抑制剂的常见问题： 1. 自行更改或加减药物：应严格按照医嘱,不能轻信他人的劝告, 病友之间的交流是应该的,但要时刻牢记免疫抑制剂的使用个体差异是很大的； 2. 自行更改服药时间，没有做到每天定点定量服用。普乐可复胶囊应该空腹，或饭前至少1小时或饭后2~3小时服用。检查血药浓度应在服药前； 3.停药问题： 肝脏是免疫特惠器官，肝移植长期存活病人有终止服用免疫抑制剂而不发生排斥反应的病例。美国一病人19年。长期存活的病人终止服用免疫抑制剂后有大约30%的病人不会发生排斥反应，并维持良好的肝脏功能至少5年。目前策略：尽量减少药量，维持保护肝脏的最低血药浓度。 4.激素使用问题：观点不一，在使用普乐可复为基础免疫抑制剂的时代，特别对肝移植病人，总的趋势是尽早撤除激素，或在使用FK506+MMF的时候，仅在手术中使用激素；术后3个月撤除：低排斥反应风险或高激素不良反应危险的人群；术后6个月撤除：高排斥反应风险或低激素不良反应风险人群。