肝移植术后受体针对HBV建立主动免疫的研究     

    作者：北医三院 陈 宁
   前言：国外HBV相关性终末期肝病占全部接受肝脏移植手术患者的10～20％，我国在80％以上。80年代对于术前HBV－DNA（＋）的患者肝移植术后乙肝复发率高达80％，而术前HBV－DNA（－）/HBeAg（－）的患者其术后复发率也可达50％ ；受体再感染乙肝病毒后预后较差，可导致移植肝硬化，肝纤维化，甚至暴发性肝炎。 乙型肝炎免疫球蛋白（ HBIG ）及 拉 米 夫 啶（Lamivudine）在移植术后患者中的使用大大 降低了乙肝的复发，提高受体及移植肝的存活率 ； 目前治疗方案的缺陷： ①终生使用,繁琐且治疗费用昂贵； ②长期使用二者均有造成病毒变异的危险；拉米夫定的长期使用可能导致HBV DNA多聚酶YMDD变异； ③药物毒性如汞中毒的可能。
   主动免疫预防手段 ：90年开始有人尝试使用乙肝疫苗（Hepatitis B Vaccine）注射给肝脏移植受体，期望激发受试着对HBV的主动免疫，产生针对HBV的保护性抗体来预防乙肝的复发 。90年Carey ：17例受试者注射重组乙肝疫苗后仅2例产生抗HBs 。98年Chalasani等试验中的血清转化率仅为25％，而且抗体的滴度下降迅速。失败的原因主要是因为术后使用免疫抑制剂引起受体免疫抑制 。
   1999年R.Barcena等报道给5名患者实行双剂量重组乙肝疫苗注射，有4名患者产生抗HBs（4/5）反应率达80％，随访5～8个月无滴度↓。2003年报道12名患者有9名产生抗HBs（9/12）反应率达75％，随访2～4年无乙肝复发 。2000年Bienzle等利用疫苗加入佐剂（AS02）给10名患者注射，5名（5/10）患者抗HBs滴度超过500IU/L。2003报道20人有16名（16/20）患者产生抗HBs，血清转化率为80％，随访6～22个月抗体滴度未下降，无乙肝复发，无较重的不良反应，移植器官没有受到免疫排斥 。类似结果 P.Weiss（1/1） ，Sanches-Fueyo(14/17)，朱志军（5/9）均有报道。提出被动免疫 → 主动免疫，乙肝疫苗可作为一种新的替代方案预防移植术后受体乙肝复发
应用乙肝疫苗的时间选择：何时接种乙肝疫苗尚无定论，一般认为宜晚，因为移植术后早期往往因使用较大剂量的免疫抑制剂，患者体内免疫系统处于抑制状态，很难对乙肝疫苗产生有效的应答 。
   Sanches-Fueyo提出肝移植受体接种条件： ⑴移植前受体内感染的乙肝病毒处于非活跃复制状态，即HBsAg(+)，HBeAg(－)或者HBV－DNA（－）；⑵移植术后至少应用HBIG达18个月以上； ⑶无乙肝复发，肝功正常或仅轻微肝损害；⑷接种时受体接受较低剂量的免疫抑制剂，其机体处于低度免疫抑制状态 乙肝疫苗的选择：乙肝疫苗大致可以分为以下几种：血源性疫苗（plasma-derived vaccine） ， 重组疫苗(recombinant vaccine)， DNA疫苗(gene vaccine) 乙肝疫苗的使用方法：正常人群中接种时常采用肌肉注射 接种部位为上臂三角肌，分三次即第0、1、6月，每次10～20ug，血清转化率大于90％ 。
   Barcena使用 Engerix B （ 40ug ）在受体停用HBIG两个月后的第0、1、2月重复肌肉注射，2个月后无反应的患者再重复注射如抗体滴度仍低于10IU/L界定为非反应。 Sanchfz-Fueyo使用Engerix B（ 40ug ）在受体停用HBIG治疗至少2周后第0、1、6月肌肉接种，第三次接种3个月后抗HBs滴度低于10IU/L的患者再重复上面三次注射，2个周期抗HBs滴度仍无上升者认为是无反应 。
   Bienzle利用Engerix B加入佐剂以增强疫苗的抗原性,接种期间不停用HBIG，以确保抗HBs滴度大于100IU/L，第0、2、4、16、18周分五次接种于三角肌，大于500IU/L认为有反应停用HBIG；无反应者每隔一个月共给予三次额外的注射此疫苗仍小于500IU/L界定为无反应，停止试验。朱志军等在受体停用HBIG两个月后第0、1、2、6个月四次接种国产重组乙肝疫苗各20ug，一轮结束如抗HBs滴度仍小于10IU/L则行第二轮接种。
   血清转化率的界定 ：Barcena、朱志军等在停用HBIG 2个月后，Fueyo在停用HBIG至少2周开始试验（滴度？），测抗HBs滴度大于10IU/L认为获得成功的主动免疫（正常人群产生抗HBs滴度大于10IU/L可以抵抗乙肝病毒的感染），但肝移植术后患者并非正常人群，此界定是否有意义需接受临床实践的检验。
   Bienzle等试验过程中不停用HBIG，而是用来调整抗HBs滴度确保在100IU/L以上，接种乙肝疫苗后产生的抗HBs滴度大于500IU/L则认为有主动免疫产生停止使用HBIG，门诊随访；
   乙肝复发阻碍肝移植发展：普遍终生应用的HBIG联合拉米夫定使社会和患者付出的沉重的代价，迫切需要新的治疗方法。建立肝移植受体自身的主动免疫是一条较为理想的途径